PythonのRDkitライブラリを用いてSMILESから立体異性体をxyz形式で全列挙する方法を紹介します。

実行環境

Python version: 3.9.12
RDKit version: 2024.03.3

RDKitが古すぎなければ正常に動作すると期待されます。Pythonのバージョンによって実行時間が変化する可能性はありますが今回は特に検証しておりません。

メントールの例

メントールは3個の不斉炭素を有するため、8個の立体異性体が存在します。下記プログラムにより、立体異性体を全列挙してみます。

メントールのSMILESの例

C[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](C1)O)C(C)C

入力するSMILESが異なると列挙される立体異性体の順序が変わりますが、立体異性体の組そのものは網羅されています。出力ファイル名は sorted_isomers.xyz としています。結果は記事末尾に示しています。

generate_stereoisomers.py

import os
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
import itertools

input_smiles = 'C[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](C1)O)C(C)C'


def binary_to_decimal(binary_str):
    """Convert a comma-separated binary string to an integer."""
    try:
        return int(''.join(binary_str.split(',')), 2)
    except ValueError:
        print(f"Error converting binary string to decimal: {binary_str}")
        return 0

def sort_xyz_file(input_file, output_file):
    """Sort the generated XYZ file based on the binary R/S labels as integer values."""
    with open(input_file, 'r') as infile:
        lines = infile.readlines()

    isomers = []
    current_isomer = []

    for line in lines:
        if len(current_isomer) == 0 and line.strip().isdigit():
            # Start of a new isomer block
            current_isomer = [line.strip()]
        elif len(current_isomer) == 1 and line.startswith('R/S:'):
            # Add R/S label to the current isomer block
            current_isomer.append(line.strip())
        elif line.strip() == '':
            # End of the current isomer block
            if current_isomer:
                isomers.append(current_isomer)
                current_isomer = []
        else:
            # Add line to the current isomer block
            current_isomer.append(line.strip())

    # Add the last isomer block
    if current_isomer:
        isomers.append(current_isomer)

    # Sort isomers based on the binary label as an integer
    isomers.sort(key=lambda x: binary_to_decimal(x[1].split('[')[1].split(']')[0].strip()))

    # Write sorted isomers to the output file
    with open(output_file, 'w') as outfile:
        for isomer in isomers:
            for line in isomer:
                outfile.write(f"{line}\n")
            outfile.write("\n")  # Add spacing between isomers

def main(input_smiles):
    # Filepath and output file settings
    filepath = os.path.join(os.path.expanduser('~'), 'Downloads')  # Change to preferred path
    tmp_filename = 'tmp_output_isomers.xyz'
    output_filename = 'sorted_isomers.xyz'

    # Target molecule SMILES
    target_smiles = input_smiles  # Menthol SMILES

    # Generate mol object from SMILES
    target_mol = Chem.MolFromSmiles(target_smiles)

    # Identify chiral centers
    chiral_centers = [atom.GetIdx() for atom in target_mol.GetAtoms() if atom.GetChiralTag() != Chem.rdchem.ChiralType.CHI_UNSPECIFIED]
    print(f"Chiral centers: {[index + 1 for index in chiral_centers]}")

    # Create a list to store isomers
    isomers = set()
    num_chiral_centers = len(chiral_centers)

    # Generate stereoisomers
    for combination in itertools.product([0, 1], repeat=num_chiral_centers):
        new_mol = Chem.RWMol(target_mol)
        for i, chirality in enumerate(combination):
            if chirality == 1:
                new_mol.GetAtomWithIdx(chiral_centers[i]).SetChiralTag(Chem.rdchem.ChiralType.CHI_TETRAHEDRAL_CCW)
            else:
                new_mol.GetAtomWithIdx(chiral_centers[i]).SetChiralTag(Chem.rdchem.ChiralType.CHI_TETRAHEDRAL_CW)

        # Add hydrogens and optimize geometry
        new_mol = Chem.AddHs(new_mol)
        AllChem.EmbedMolecule(new_mol, randomSeed=42)
        AllChem.UFFOptimizeMolecule(new_mol)

        # Generate R/S labels
        label_value = sum(bit << i for i, bit in enumerate(reversed(combination)))
        r_s_labels = [str(chirality) for chirality in combination]
        label_string = ','.join(r_s_labels)

        # Convert to XYZ format
        xyz_block = Chem.MolToXYZBlock(new_mol)
        lines = xyz_block.strip().split('\n')
        atom_count = lines[0]
        xyz_coordinates = '\n'.join(lines[2:])  # Exclude the header lines

        # Add the formatted isomer
        isomers.add(f"{atom_count}\nR/S: ({label_value}) [{label_string}]\n{xyz_coordinates}\n")

    # Write unsorted isomers to a temporary XYZ file
    with open(os.path.join(filepath, tmp_filename), 'w') as xyz_file:
        for isomer in isomers:
            xyz_file.write(isomer)
            xyz_file.write("\n")

    # Sort the XYZ file and save the sorted file
    sort_xyz_file(os.path.join(filepath, tmp_filename), os.path.join(filepath, output_filename))
    os.remove(os.path.join(filepath, tmp_filename))  # Clean up temporary file

    print(f"XYZ file sorted and saved as '{output_filename}'.")

if __name__ == "__main__":
    main(input_smiles)

スクリプトの内容は以下の通りです。

SMILES入力から分子オブジェクトを生成:
指定されたSMILES文字列から分子構造を生成し、不斉中心（キラル中心）を特定します。# Identify chiral centers の部分について、if atom.GetChiralTag() != Chem.rdchem.ChiralType.CHI_UNSPECIFIED は不斉炭素でない原子（キラリティが指定されていない原子）を除外するための条件分岐として機能しています。

異性体生成:
itertools.product を使用して、全ての可能な立体配置の組み合わせを網羅的に生成します。各組み合わせについて、不斉炭素のキラルタグ（ CW または CCW ）を設定します。ここで CW は"clockwise"（時計回り）、CCW は"counterclockwise"（反時計回り）を意味します。

水素の追加とエネルギー最適化:
分子構造に水素原子を追加し、EmbedMolecule と UFFOptimizeMolecule を使用して簡便にエネルギーを最適化した構造を得ます。

ラベル付けと座標生成:
各異性体に対して2進表記のR/Sラベルを生成します。分子の3D座標をxyz形式で取得し、座標データを整形します。

一時ファイルへの書き込み:
異性体ごとのデータ（ラベルと座標）を一時ファイルに保存します。

異性体のソート:
R/Sラベルを十進数に変換して異性体をソートします。ラベルはZero-based numbering（ゼロ始まり）としています。

ソートされたデータを保存して出力:
ソートされた異性体のデータを最終xyzファイルとして保存し、処理結果（異性体の数と保存先ファイル名）を出力します。

実行すると Chiral centers: [2, 5, 6] と出力されるはずです。これは2, 5, 6番目の原子が不斉炭素であることを意味しています。

入力するSMILESが異なる場合は不斉中心となる炭素原子の順番が変わるため、出力される立体異性体の順序が変化します。

2進表記のR/Sラベルを反転させる（全ての0と1を入れ替える）操作は鏡映操作に対応するため、例えば R/S: (0) [0,0,0] のエナンチオマー（鏡像異性体）は R/S: (7) [1,1,1] に相当します。また、R/S: (0) に対して R/S: (7) 以外との組はジアステレオマーに対応します。

【参考】メントールの分子構造の例（不斉炭素を薄橙色で表示）

コレステロールの例

コレステロール（Cholesterol）には8個の不斉炭素が存在するため、256個の立体異性体が存在します。

コレステロールのSMILESの例

C[C@H](CCCC(C)C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC=C4[C@@]3(CC[C@@H](C4)O)C)C

このSMILESを input_smiles に入力して実行すると、Chiral centers: [2, 9, 12, 13, 16, 17, 21, 24] と出力され、計256個の立体異性体が得られます。（出力結果は長大なため省略）

※ 不斉炭素数に応じて指数的に実行時間が増大するので注意。
※ SMILESは例えばPubChemなどのデータベースから取得できます。

【参考】コレステロールの分子構造の例（不斉炭素を薄橙色で表示）

参考資料

sorted_isomers.xyz（メントールの場合）

31
R/S: (0) [0,0,0]
C      3.666624   -0.451215   -0.089647
C      2.234151    0.088819   -0.011500
C      1.407198   -0.410813   -1.210703
C     -0.037494    0.098006   -1.140472
C     -0.715769   -0.347440    0.175870
C      0.097133    0.108636    1.420529
C      1.575892   -0.326585    1.321945
O     -0.012794    1.488143    1.671582
C     -2.233282    0.023367    0.268787
C     -3.097412   -0.978526   -0.514145
C     -2.569162    1.454773   -0.188524
H      4.267795   -0.064192    0.760652
H      3.671376   -1.562029   -0.055854
H      4.149490   -0.119669   -1.033664
H      2.298307    1.197803   -0.059341
H      1.867086   -0.049174   -2.156329
H      1.405182   -1.523389   -1.236570
H     -0.595679   -0.311748   -2.008784
H     -0.033861    1.204638   -1.233238
H     -0.660374   -1.460658    0.191669
H     -0.328692   -0.412176    2.306316
H      1.626464   -1.433553    1.426791
H      2.141962    0.114241    2.171656
H      0.394240    1.977224    0.913030
H     -2.544291   -0.062488    1.333874
H     -2.929678   -2.010831   -0.139750
H     -2.860446   -0.946029   -1.598324
H     -4.174975   -0.742510   -0.380739
H     -2.395315    1.577815   -1.278410
H     -3.640168    1.671150    0.012706
H     -1.973508    2.208412    0.360587

31
R/S: (1) [0,0,1]
C      3.459622   -0.530203    0.032562
C      2.181193    0.289861   -0.188444
C      1.350365   -0.289079   -1.355811
C     -0.118430    0.121874   -1.248749
C     -0.778805   -0.511587    0.003469
C      0.163081   -0.502930    1.260144
C      1.365701    0.457545    1.123116
O      0.602463   -1.799380    1.586932
C     -2.192330    0.076306    0.315125
C     -3.194757   -0.213500   -0.812853
C     -2.186987    1.580999    0.640043
H      4.103165   -0.037491    0.792281
H      3.223791   -1.557211    0.378650
H      4.036758   -0.597602   -0.914419
H      2.512035    1.308486   -0.494015
H      1.763994    0.082875   -2.318742
H      1.414266   -1.398983   -1.382538
H     -0.648901   -0.217246   -2.164424
H     -0.168795    1.229734   -1.217713
H     -0.953459   -1.580960   -0.255880
H     -0.410187   -0.153718    2.145644
H      2.022068    0.358344    2.015556
H      0.970836    1.496954    1.151257
H      1.026409   -2.194108    0.783608
H     -2.577058   -0.451574    1.216650
H     -4.217221    0.086672   -0.498325
H     -2.933848    0.349784   -1.733490
H     -3.213712   -1.299301   -1.046058
H     -1.970071    2.191058   -0.260819
H     -3.186309    1.883063    1.019919
H     -1.444880    1.821319    1.427326

31
R/S: (2) [0,1,0]
C      3.701383    0.106318    0.365415
C      2.178960    0.203137    0.515507
C      1.556571    0.939292   -0.680563
C      0.046887    1.172769   -0.476698
C     -0.649902    0.065801    0.368569
C      0.080943   -1.294226    0.214074
C      1.549416   -1.201162    0.694314
O     -0.569409   -2.293011    0.961182
C     -2.190243   -0.023920    0.117554
C     -2.576008   -0.510969   -1.291423
C     -2.890283    1.308616    0.425312
H      4.137192   -0.421509    1.240443
H      3.970290   -0.447340   -0.559853
H      4.146526    1.122958    0.316179
H      1.972595    0.802016    1.431543
H      2.056703    1.921582   -0.828985
H      1.715476    0.338937   -1.604205
H     -0.413526    1.267455   -1.479989
H     -0.095371    2.149369    0.036241
H     -0.530426    0.355211    1.438414
H      0.103614   -1.567650   -0.868373
H      2.138611   -1.965052    0.139485
H      1.609776   -1.469514    1.772584
H     -1.149937   -2.801412    0.337061
H     -2.604778   -0.762320    0.838983
H     -2.280636    0.215486   -2.074794
H     -2.117467   -1.494245   -1.516716
H     -3.677560   -0.642587   -1.351018
H     -2.602921    2.089346   -0.310407
H     -3.992921    1.178193    0.384843
H     -2.623557    1.658431    1.445320

31
R/S: (3) [0,1,1]
C      3.683001    0.047586   -0.154392
C      2.185090    0.247902    0.103182
C      1.410974    0.342420   -1.224097
C     -0.094487    0.625439   -1.016736
C     -0.607576    0.252368    0.400967
C      0.080019   -1.030320    0.945499
C      1.626675   -0.885161    0.999913
O     -0.280337   -2.177398    0.214585
C     -2.164243    0.253114    0.551165
C     -2.900773   -0.829258   -0.258945
C     -2.754670    1.635544    0.228777
H      4.231677   -0.005775    0.810141
H      3.862375   -0.890528   -0.722466
H      4.088626    0.901808   -0.737423
H      2.070649    1.216039    0.640670
H      1.844558    1.150889   -1.853144
H      1.536532   -0.607461   -1.788810
H     -0.657332    0.079994   -1.800343
H     -0.273599    1.709918   -1.183834
H     -0.260711    1.069179    1.075192
H     -0.274731   -1.187770    1.987853
H      2.093498   -1.856849    0.722913
H      1.934725   -0.677194    2.048486
H      0.068075   -2.081149   -0.707825
H     -2.390287    0.059325    1.623707
H     -3.999029   -0.700408   -0.150223
H     -2.659958   -0.774964   -1.338949
H     -2.669220   -1.841485    0.125924
H     -2.671255    1.858917   -0.855975
H     -3.828906    1.667468    0.510737
H     -2.229359    2.427810    0.803452

31
R/S: (4) [1,0,0]
C      3.599667   -0.626878   -0.489910
C      2.073651   -0.653541   -0.345796
C      1.429466    0.490048   -1.150215
C     -0.115190    0.456296   -1.101083
C     -0.681417   -0.344396    0.103329
C      0.187225   -0.161427    1.378702
C      1.662750   -0.591674    1.146559
O      0.131370    1.153905    1.875350
C     -2.215243   -0.158601    0.345471
C     -3.030278   -0.593930   -0.883290
C     -2.643087    1.255154    0.779672
H      4.013703    0.332611   -0.111895
H      3.885362   -0.743894   -1.557072
H      4.051259   -1.464137    0.083917
H      1.720098   -1.619102   -0.772376
H      1.755892    0.430513   -2.211921
H      1.792953    1.464277   -0.755632
H     -0.485756   -0.008526   -2.040617
H     -0.481171    1.502390   -1.091347
H     -0.568588   -1.419986   -0.165833
H     -0.229996   -0.822596    2.169856
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H      1.820212   -1.600349    1.588635
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H     -2.502713   -0.847620    1.171068
H     -2.728789   -1.611614   -1.210876
H     -2.886584    0.115414   -1.725742
H     -4.112318   -0.624690   -0.632794
H     -2.313185    2.028423    0.058168
H     -3.750596    1.309317    0.850932
H     -2.256759    1.495802    1.789219

31
R/S: (5) [1,0,1]
C      3.684178   -0.308200   -0.182188
C      2.160139   -0.418280   -0.303677
C      1.543744    0.931548   -0.705544
C      0.030898    0.807891   -0.978558
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C      0.063111   -0.509488    1.216271
C      1.537179   -0.945593    1.012974
O     -0.607807   -1.436029    2.034515
C     -2.208430   -0.078049    0.021056
C     -2.907378    0.041631   -1.341867
C     -2.584552    1.114247    0.919081
H      3.963481    0.443183    0.587469
H      4.115393   -1.291898    0.101716
H      4.124682   -0.003999   -1.155605
H      1.943141   -1.149692   -1.114959
H      2.043553    1.324499   -1.618133
H      1.711347    1.668465    0.111537
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H     -0.424639    1.801796   -0.796661
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H      2.122664   -0.589022    1.889602
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H     -2.628700   -0.987967    0.503974
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H     -2.220476    2.074995    0.503336
H     -3.689681    1.179501    1.012694
H     -2.179107    0.982300    1.942789

31
R/S: (6) [1,1,0]
C      3.453084   -0.422116    0.598727
C      2.203844   -0.041582   -0.206913
C      1.408843    1.090857    0.490669
C      0.265350    0.546827    1.358678
C     -0.763241   -0.289205    0.539592
C     -0.133117   -0.930420   -0.735989
C      1.339751   -1.295554   -0.485407
O     -0.841201   -2.094948   -1.077400
C     -2.087781    0.500943    0.275606
C     -3.174404   -0.377221   -0.362594
C     -1.903770    1.790471   -0.543318
H      3.171739   -0.778295    1.612882
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H      2.555075    0.354493   -1.186328
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H      2.078317    1.720756    1.116498
H     -0.229151    1.389140    1.888842
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H     -0.168307   -0.209478   -1.582887
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H      1.749771   -1.828470   -1.371401
H     -0.628506   -2.295355   -2.026440
H     -2.485262    0.807985    1.269278
H     -4.150617    0.152979   -0.342770
H     -2.928690   -0.608404   -1.420532
H     -3.289704   -1.326062    0.203277
H     -1.513356    1.579950   -1.559167
H     -2.880771    2.307776   -0.654041
H     -1.222969    2.494992   -0.024803

31
R/S: (7) [1,1,1]
C      3.667157   -0.443082   -0.106721
C      2.150929   -0.521382   -0.318003
C      1.576028    0.879649   -0.597601
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C     -0.070470   -1.181439    0.798984
C      1.469890   -1.160117    0.911691
O     -0.502734   -2.178863   -0.093454
C     -2.200086    0.255494    0.393305
C     -2.792693   -0.178515   -0.959959
C     -2.742971    1.644632    0.766219
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H     -2.392355    1.939143    1.778291