はじめに
本記事では、創薬AI分野の注目論文「PepTune: De Novo Generation of Therapeutic Peptides with Multi-Objective-Guided Discrete Diffusion」を、AIとの対話を通じて深掘りした内容をもとに、できるだけ分かりやすくまとめています。
PepTuneは、画像生成AIなどで使われる**拡散モデル（Diffusion Model）と、AlphaGoなどで有名なモンテカルロ木探索（MCTS）**を組み合わせ、複数の治療目的（結合力、膜透過性、溶解度など）を同時に満たす「全く新しいペプチド医薬品」をゼロから設計するAIシステムです。
1. 研究の背景：なぜペプチド医薬品にAIが必要なのか
ペプチド（アミノ酸が数個〜数十個つながった化合物）は、毒性が低く、複雑なタンパク質の表面にも柔軟に結合できるため、非常に有望な医薬品候補です。しかし、自然界にある20種類のアミノ酸だけで作ったペプチドには弱点があります。
- 体内で分解されやすい（酵素による分解）
- 細胞膜を通過しにくいため、細胞の内部にある病気の原因にアプローチできない
これを克服するには、自然界にはない**「非天然アミノ酸」**を組み込んだり、環状（リング状）の構造を持たせたりする化学的な修飾が不可欠です。しかし、その組み合わせは天文学的な数になり、最適なものを人手で探し出すのは極めて困難でした。
ここにAIの出番があります。
2. PepTuneの全体像：2つのモジュールの役割分担
PepTuneのシステムは、大きく2つの独立したモジュールで構成されています。この「独立している」という点が極めて重要です。
| モジュール | 役割 | 例え |
|---|---|---|
| PepMDLM（生成AI） | 化学的に正しいペプチド配列をゼロから生成する | 「正しい文の書き方」をマスターした職人 |
| MCTG（探索アルゴリズム） | 生成AIを「望む条件を満たす方向」へ誘導する | 職人の選択肢を評価して、ゴールへ導くナビゲーター |
ポイント：PepMDLM自体には「標的Aにくっつくように」といった条件（潜在表現やベクトルなど）は一切入力されません。 Stable Diffusionのように「猫」というテキストをモデル内部に流し込むのではなく、外部の採点AIとMCTGが「外側から良い選択肢へ誘導する」というアーキテクチャになっています。これを**推論時ガイダンス（Inference-time guidance）**と呼びます。
3. PepMDLM：化学的に正しいペプチドを生成するAI
3.1 基本コンセプト ー 「穴埋めパズル」を解くAI
PepMDLMは、**マスク言語モデル（Masked Discrete Language Model）**の一種です。正解のペプチド配列（SMILES文字列）の一部を [MASK]（隠し文字）に置き換え、AIにそれを復元させることで学習します。
化学構造の表現には**SMILES（Simplified Molecular-Input Line-Entry System）**という、分子構造を文字列で表す記法が使われます。PepMDLMは、3D構造のデータを必要とせず、この文字列の状態でペプチドを設計できるのが特長です。
3.2 革新ポイント①：結合依存型マスキング（Bond-Dependent Masking）
PepMDLMの最大の特徴は、文字を隠すスピードを2種類に分けている点です。
ペプチドには、すべてのアミノ酸をつなぐ共通の「ペプチド結合」という骨格構造があります。PepMDLMは学習時に、この骨格部分とそれ以外の装飾部分（側鎖など）を区別して扱います。
マスキング確率の数式
文字が [MASK] に隠されずに見えている確率を $\alpha_t$ とすると：
- 通常の文字（側鎖など）： $\alpha_t = 1 - t$
- ペプチド結合（骨格）： $\alpha_t^{\text{bond}} = 1 - t^\kappa$（論文では $\kappa = 3$）
ここで $t$ はプロセスの進み具合を 0〜1 で表した値です。
$\alpha_t = 1 - t$ の直感的な意味
この式は「確率のカウントダウン」です。
| 進行度 $t$ | $\alpha_t = 1 - t$（見えている確率） | 状態 |
|---|---|---|
| $t = 0$（スタート） | $1.0$（100%） | まだ何も隠されていない |
| $t = 0.5$（中盤） | $0.5$（50%） | 約半分が [MASK] に |
| $t = 1$（完了） | $0$（0%） | すべて [MASK] に隠された |
確率の「1」は「100%」を意味し、そこから時間 $t$ が進むほど見えている確率が減っていく、というシンプルな引き算です。
なぜ骨格を区別するのか？
プロセスが半分進んだ（$t = 0.5$）時点で比較してみましょう。
- 通常の文字： $\alpha_{0.5} = 1 - 0.5 = 0.5$（50%残る）
- ペプチド結合： $\alpha_{0.5}^{\text{bond}} = 1 - 0.5^3 = 0.875$（87.5%残る）
骨格部分は終盤まで高い確率で残り続けます。これにより、AIは「ペプチドの基本骨格（ルール）」を先に強く意識し、構造として破綻していない正しいペプチドを生成しやすくなります。
3.3 革新ポイント②：不正な配列へのペナルティ（Invalid Loss）
AIが生成したSMILES文字列が化学的にあり得ない記法だったり、ペプチドとして成立しない構造だった場合にペナルティ（ $\mathcal{L}_{\text{invalid}}$ ）を与えます。これにより、AIは「化学的な常識」を身につけます。
3.4 AIの「脳」：RoFormer Backbone
穴埋め問題を解くニューラルネットワークとして、RoFormerが採用されています。RoFormerはTransformerの進化版で、環状ペプチドのような複雑で長い配列において、離れた文字同士の関係性（文脈）を読み取るのを得意としています。
3.5 回答時の「2つの絶対ルール」
RoFormerが予測を出力する際、以下の2つのルールが強制されます。
-
Zero-Masking Probability： AIが「ここに入る文字は
[MASK]です」と予測することを禁止。必ず何かの化学記号を予測させる。 - Carry-Over Unmasking： すでに正解が判明している文字については、別の文字に上書きすることを禁止し、そのまま次のステップへ引き継ぐ。
3.6 学習時と生成時の使い分け
バッチ学習
通常のディープラーニングと同様にミニバッチを使います。ペプチドの長さはバラバラなので、同じくらいの長さのデータをまとめるダイナミックバッチングを採用し、1GPUあたり最大16,000トークンをまとめて処理します。
1つのバッチの中で、各ペプチドにはバラバラの進行度 $t$ のノイズが割り当てられます。これにより、序盤のわずかなノイズから終盤の真っ白なノイズまで、あらゆる状態の穴埋め問題を同時にバランスよく学習できます。
時間 $t$ の扱い
| フェーズ | $t$ の扱い | 理由 |
|---|---|---|
| 学習時 | 連続値（0.0〜1.0の実数をランダム選択） | 数学的により正確な誤差の最小化が可能 |
| 生成時 | 離散値（$T = 128$ ステップに分割） | 実用的なスピードで生成するため |
生成時のステップ数 $T = 128$ は、著者らの実験で結合力や溶解度などの最適化スコアが安定して収束した値として採用されています。
本番（新しいペプチドの生成）時
最初は**全部が [MASK]（完全な白紙）**の状態からスタートし、RoFormerが少しずつ文字を埋めていき、確定した文字を残しながら推理を繰り返すことで、誰も見たことがない新しいペプチドの設計図が完成します。
4. MCTG：複数の条件を同時に満たすためのナビゲーション
4.1 MCTGが解決する課題
薬を設計する際、「標的によくくっつく（結合力 ↑）」ようにすると「水に溶けにくくなる（溶解度 ↓）」といったトレードオフがよく発生します。MCTGは、こうした複数の相反する条件を同時にクリアする「パレート最適」な配列を探索するアルゴリズムです。
4.2 MCTGの4ステップ・サイクル
MCTGは、将棋やチェス、囲碁のAI（AlphaGoなど）でも使われる**モンテカルロ木探索（MCTS）**をベースにしています。以下の4ステップを繰り返します。
① Selection（道選び）
ツリーの根っこ（すべてが [MASK] の白紙状態）から下に向かって、次に進む道を選びます。道を選ぶ際には、以下の2つのバランスを取る計算式を使います。
- 過去の実績（Exploitation）： このルートを通った時に高得点のペプチドができた実績
- 好奇心（Exploration）： まだあまり探索していない未知のルート
② Expansion（枝分かれ）
選んだルートの先端に到達したら、$k$ 個の新しい枝（選択肢）を広げます。このとき、PepMDLMが返す確率リストに**ガンベルノイズ（サイコロの揺らぎ）**を加え、同じようなペプチドばかりが作られるのを防ぎます。
③ Rollout（お試しシミュレーション）
作りかけのペプチドから、PepMDLMに一番確率が高い文字だけを選ばせて、一気に完成品まで高速シミュレーションします。
④ Back-propagation & Update Pareto Front（採点とフィードバック）
完成したペプチドを、複数の**採点AI（結合力予測、溶解度予測、溶血性予測など）**にかけて採点します。
パレート・フロント（何かを犠牲にすることなく、すべての性能をギリギリまで高めたエリートペプチドのリスト）に食い込む出来栄えなら高い報酬を与え、その報酬をたどってきたルートを逆戻りしながら各ノードに足し込みます。
4.3 MCTGとPepMDLMの接続方法
ここがシステム設計の美しいポイントです。MCTGとPepMDLMは、確率の計算結果を受け渡すだけで接続されています。ニューラルネットワーク内部で勾配を計算して微調整し合うような密接な繋がりはありません。
MCTGからPepMDLMへの入力・出力は常に以下のセットです。
-
MCTGからの入力： 穴あきの文字列（例：
CC[MASK]C[MASK]） - PepMDLMからの出力： 各穴に入る文字の確率リスト（例：最初の穴に「C」が80%、「N」が15%…）
補足：入力形式について
「どこにマスクをかけるか」という1/0のバイナリ行列を別途入力するのではなく、
[MASK]という特殊なトークンをそのまま配列として入力します。PepMDLMの辞書（ボキャブラリー）には、化学記号に加えて[MASK]という専用の文字番号が登録されています。
MCTGはこの確率リストを以下の3つの場面で使います。
| 場面 | 使い方 |
|---|---|
| Expansion | 確率リストにガンベルノイズを足し、$k$ パターンの穴埋めを実行 |
| Rollout | ノイズを加えず、確率が最も高い文字を機械的に選んで一気に完成 |
| Selection | 道を選ぶ計算式の中に、PepMDLMが出した「その穴埋めの自然さ（確率）」を組み込む |
4.4 MCTGのツリー構造
MCTGはメモリ上に**樹形図（ツリー構造）**のデータを持っています。
-
根っこ（Root Node）： すべてが
[MASK]の白紙状態 -
節（Node）： 作りかけのペプチド（例：30%の文字が埋まった状態）。各ノードには以下の「メモ」が記録される
- $N(s)$：訪問回数（過去の探索で何回通ったか）
- $W(s)$：累積報酬（このルートを通って完成させたペプチドが合計で何点もらったか）
-
枝（Edge）： 「次にどの
[MASK]を、何の文字で埋めるか」という行動 -
葉っぱ（Leaf Node）： すべての
[MASK]がなくなった完成品のペプチド
4.5 「探索 ＝ 推論」であるという最重要ポイント
MCTGには「学習フェーズ」と「推論フェーズ」の区別がありません。**MCTGの探索ループそのものが推論（ペプチドの生成）**です。
- 白紙のノードからMCTGのループを開始
- ループ中、完成品のペプチドが1回のループごとに生み出される
- パレート最適なものだけをエリートリストに保存・更新
- 決められた回数（論文では128回）ループを回し終えたら探索終了
- エリートリストに残っている複数のペプチドが最終出力
4.6 学習の順番：すべて事前に独立して完了させる
PepMDLMの学習とMCTGの探索は、同時にフィードバックループを回すわけではありません。順番は明確に分かれています。
第1段階：個別トレーニング（事前準備）
- PepMDLMの学習： 1,100万個のペプチドデータを使って「正しいペプチドの作り方」だけを学習
- 採点AIの学習： 「結合力」「膜透過性」「溶解度」などを予測する複数のAI（XGBoost、Transformerなど）をそれぞれ学習
第2段階：MCTGの実行（推論・本番環境）
学習が完全に終わった（パラメータが固まった）PepMDLMと採点AIたちを、MCTGというアルゴリズムの上で動かします。MCTGのループ中に更新されるのは、「どの道を通れば点数が高かったかというメモ（累積報酬）」だけであり、PepMDLMの重みが再学習されることは一切ありません。
この独立した構造のおかげで、「やっぱり別の標的にしたい」と思ったら、PepMDLMを再学習させる必要はなく、採点AIを取り替えるだけで済む、という非常にモジュール性の高いシステムになっています。
5. MCTSからMCTGへ：何が革新的なのか
5.1 MCTSの歴史
MCTGの土台となっているモンテカルロ木探索（MCTS）は、AIの世界で非常に有名な手法です。一躍世界に知られたのは、囲碁のAIであるAlphaGoです。
AlphaGoもPepTuneも、やっていることの本質は同じです。
| AlphaGo | PepTune | |
|---|---|---|
| 行動 | 試しに最後まで碁を打ってみる | 試しに最後までペプチドを完成させてみる |
| 評価 | 勝てたルートに点数をつける | 性質が良かったルートに点数をつける |
| 結果 | 勝率が高い次の一手を選ぶ | パレート最適なペプチドを選ぶ |
5.2 なぜMCTGが革新的なのか
通常、AIに「水に溶けやすくして」といった条件を後から付ける場合、数学的な**勾配（Gradient）**を計算して方向を微調整します。画像生成AIなどはこの方法で上手くいきます（連続的なデータだから）。
しかし、ペプチドのような「文字（離散的なデータ）」を生成するAIでは、文字と文字の間に「1.5文字目」のような中間状態が存在しないため、勾配をうまく計算して微調整することが非常に困難でした。
著者たちの発想の転換はこうです：
「勾配の計算が無理なら、いっそMCTSを使って**『実際に何個か作ってみて、良いものが出た方向へ進む』という探索問題にすり替えてしまおう**」
これがMCTGの最大のブレイクスルーです。さらに、単一の目的ではなく**複数の条件（多目的最適化）**にまで対応させたパレート最適探索を実現しています。
5.3 他分野への波及
「生成AIの出力に対して、MCTSのような探索アルゴリズムを組み合わせて精度を上げる」というアプローチは、現在AI研究の最前線で非常にホットなトピックです。
- LLMの推論能力向上： 複雑な数学やプログラミングの問題を解かせる際、複数の思考プロセスを生成させ、MCTSで最も正解にたどり着きやすいルートを探索させる手法が研究されています
- 他の分子設計や創薬： 低分子化合物やタンパク質の3D構造設計でも、生成AIとMCTSを組み合わせる研究が進んでいます
6. 実験結果：PepTuneは何を達成したのか
6.1 GLP-1受容体作動薬の改良モデル設計
現在大ヒット中の糖尿病・肥満治療薬「セマグルチド（オゼンピック等）」は、30個以上のアミノ酸が連なる長いペプチドであり、製造コストに課題があります。
PepTuneは、GLP-1受容体に対して以下の特徴を持つペプチドを設計しました。
- 既存薬（セマグルチド等）と全く同じ結合部位にピタッとはまる
- 結合力スコアが既存薬と同等以上（-7.0 〜 -7.4 kcal/mol）
- 同時に水溶性が高く、溶血性（赤血球を壊す毒性）が低い
6.2 脳のバリアを突破する「二重標的」薬の設計
脳には異物を弾くバリア（血液脳関門：BBB）があり、薬を脳に届けるのが非常に困難です。PepTuneは、1つのペプチドで2つのタンパク質に結合する特殊な設計を実現しました。
- ターゲット1（バリア突破）： BBB表面のTfR（トランスフェリン受容体）に強く結合
- ターゲット2（治療対象）： 脳内アストロサイトのGLASTタンパク質にも強く結合
最高でTfRに -10.5 kcal/mol、GLASTに -9.2 kcal/molという極めて強い結合力を持ちながら、水に溶けやすく毒性の低いパレート最適なペプチドを複数発見しました。
6.3 標的タンパク質分解誘導（PROTACペプチド）の設計
小児の難病（アレキサンダー病）の原因タンパク質「GFAP」を分解するための二重標的ペプチドを設計しました。
- ターゲット1： 病原タンパク質GFAP
- ターゲット2： 細胞内の分解係RBX1（E3ユビキチンリガーゼ）
GFAPと分解係を物理的にくっつけ、GFAPを強制的に分解へと導く治療薬の足場を設計しています。
6.4 未知のターゲットの攻略
これまで有効な結合ペプチドが見つかっていなかったタンパク質（GFAP、NCAM1、AMHR2など）に対しても、3D構造の事前データなしに、強力に結合するペプチドをゼロから設計しています。
⚠️ 重要な注意：現段階の検証レベル
これらの結果はすべて計算機上（in silico）での検証にとどまっています。
- 分子ドッキングシミュレーション： Autodock Vinaなどで結合親和性をシミュレーション
- 予測モデルによる物性評価： 機械学習モデルによる予測スコアとして算出
実際のペプチド合成やin vitro（試験管内）・in vivo（生体内）実験は行われておらず、著者らも「今後の実験的検証を行う強力な動機付けになる」と述べています。つまり、「AIが条件を満たす設計図を書き上げた」段階であり、現実での答え合わせはこれからの研究に委ねられています。
7. まとめ
PepTuneのアーキテクチャを一枚の図にすると、以下のようになります。
┌─────────────────────────────────────────────────────┐
│ 第1段階：事前学習（それぞれ独立に完了） │
│ │
│ ┌──────────────┐ ┌──────────────────────────┐ │
│ │ PepMDLM │ │ 採点AI群 │ │
│ │ (1100万ペプチド │ │ ・結合力予測 │ │
│ │ で学習) │ │ ・溶解度予測 │ │
│ │ │ │ ・膜透過性予測 │ │
│ │ → 正しい │ │ ・溶血性予測 │ │
│ │ ペプチドの │ │ │ │
│ │ 生成能力 │ │ → 各種性質の │ │
│ │ │ │ 予測能力 │ │
│ └──────┬───────┘ └───────────┬──────────────┘ │
│ │ │ │
└─────────┼────────────────────────┼──────────────────┘
│ │
▼ ▼
┌─────────────────────────────────────────────────────┐
│ 第2段階：MCTG探索（＝推論。学習済みモデルを使う） │
│ │
│ Selection → Expansion → Rollout → Back-propagation │
│ ↑ │ │
│ └────────────────────────────────────┘ │
│ (128回ループ) │
│ │
│ → パレート最適なエリートペプチドのリストを出力 │
└─────────────────────────────────────────────────────┘
PepTuneの革新性をまとめると：
- 結合依存型マスキングと不正配列ペナルティにより、非天然アミノ酸や環状構造を含む化学的に正しいペプチドを高確率で生成
- 離散拡散モデルの弱点（勾配計算の困難さ）をMCTSで補うという発想の転換
- モジュール性の高さ：採点AIを差し替えるだけで、任意の標的・条件に対応可能
- 3D構造データ不要で、SMILES文字列のみからde novo設計が可能
今後の実験的検証が進めば、新薬開発のスピードと質を劇的に向上させる可能性を秘めたフレームワークです。
参考
- 論文：PepTune: De Novo Generation of Therapeutic Peptides with Multi-Objective-Guided Discrete Diffusion