「肝臓で薬が消えにくくなったら、血中濃度は上がる」。ここまでは分かりやすい話です。

では、静注と経口で、上がり方も同じでしょうか。 経口の薬は、全身へ届く前にも肝臓を通ります。この初回通過を忘れると、クリアランスの変化だけからAUCを計算してしまいます。

PBPK（生理学的薬物動態モデル）は、血流や臓器、薬の性質を組み合わせて体内動態を扱います。今回はその中で使う肝臓のwell-stirredモデルに絞ります。プロプラノロールの公開PBPK論文［1］の値を一部使いますが、全身PBPKモデルや患者データの再現ではありません。

まず結果を見る

以下は、血流と代謝能力を一つずつ変えた条件付きの計算結果です。AUCは濃度曲線の面積で、薬にさらされる量の指標です。静注・経口それぞれの基準条件を1とし、同じ経路内では投与量を変えていません。

変更した条件	静注AUCの比	経口AUCの比	肝臓を通り抜ける割合（FH）
基準	1.00	1.00	0.426
肝血流だけを半分にする	1.57	1.00	0.270
固有クリアランスだけを半分にする	1.43	2.00	0.597

左は肝血流、右は固有クリアランスを変えた図です。青の実線は静注、橙の破線は経口。横軸の1が基準です。

代謝能力を半分にすると、経口では「全身に入った後に消えにくい」と「初回通過で失われにくい」が重なります。 この例では、静注AUCは1.43倍、経口AUCは2倍になりました。

一方、肝血流だけが減った場合、静注では消失が遅くなりますが、経口では初回通過で全身へ届く割合も減ります。このモデル条件では、二つが相殺して経口AUCは変わりません。実際の経口薬で、血流はいつでも無関係という意味ではありません。

何を固定したか

入力・仮定	設定
肝血漿クリアランス	46 L/h：文献［1］のTable 3
血液／血漿濃度比（B/P）	0.89：同表
血漿非結合形分率	0.10：同表
基準の肝血流	90 L/h：この記事で置いた例示条件
吸収と腸管代謝	完全吸収、腸管での損失なし（Fa×Fg＝1）
消失	肝臓のみ。線形で、時間によらず一定

基準の固有クリアランスは、上記の肝血流と血漿クリアランスから逆算しました。これは新しい患者データからの推定ではありません。変化させる「固有クリアランス」は肝臓全体の代謝能力であり、特定のCYP一つを半分にした解析でもありません。

血漿のCLを、そのまま血流の式へ入れないこともポイントです。今回の血流は全血基準なので、CLと非結合形分率も血液基準へ揃えます。

式を追いたい人向け

肝臓モデルとAUCの計算式

well-stirredモデル［2］では、肝血流をQ、血液中の非結合形分率をfu,b、固有クリアランスをCLintとして、血液基準の肝クリアランスは

$$
CL_{H,b}=\frac{Q,f_{u,b}CL_{int}}{Q+f_{u,b}CL_{int}}
$$

肝臓を通り抜ける割合は

$$
F_H=\frac{Q}{Q+f_{u,b}CL_{int}}
$$

です。r＝B/Pとして、CLH,b＝CLH,p/r、fu,b＝fu,p/rへ変換します。血漿AUCは

$$
\frac{AUC_{IV,p}}{Dose_{IV}}=\frac{1}{r,CL_{H,b}},\qquad
\frac{AUC_{oral,p}}{Dose_{oral}}=\frac{F_aF_gF_H}{r,CL_{H,b}}
$$

となります。Fa×Fg＝1、肝消失のみなら、経口の式は

$$
\frac{AUC_{oral,p}}{Dose_{oral}}=\frac{1}{r,f_{u,b}CL_{int}}
$$

へ整理され、Qが消えます。これはwell-stirredモデルの仮定から導かれる性質であり、実データから新たに発見した関係ではありません。

Pythonで再計算

Python 3.12、NumPy 1.26.4、Matplotlib 3.9.1で実行しました。以下をcalculate.pyとして保存し、python calculate.pyで図と数値を作れます。

コードを表示

"""Isolated well-stirred liver module; illustrative, not a whole-body PBPK fit."""
from pathlib import Path
import json
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

ROOT = Path(__file__).resolve().parent
Q0 = 90.0  # L/h; explicitly chosen teaching scenario, not fitted physiology
BP = 0.89  # blood/plasma concentration ratio; propranolol PBPK paper Table 3
FU_PLASMA = 0.10
CL_PLASMA = 46.0  # hepatic plasma clearance, L/h; same Table 3
CL_BLOOD = CL_PLASMA / BP
FU_BLOOD = FU_PLASMA / BP
X0 = Q0 * CL_BLOOD / (Q0 - CL_BLOOD)  # fu,b * CLint, L/h


def metrics(flow_fraction=1.0, capacity_fraction=1.0):
    q = Q0 * np.asarray(flow_fraction)
    x = X0 * np.asarray(capacity_fraction)
    if np.any(q <= 0) or np.any(x <= 0):
        raise ValueError('Fractions must be positive')
    cl = q * x / (q + x)
    fh = q / (q + x)
    # Dose-normalized plasma AUC, h/L; hepatic elimination only, Fa*Fg=1.
    iv = 1 / (cl * BP)
    oral = fh / (cl * BP)
    return cl, fh, iv, oral


def main():
    for directory in ['figures', 'results']:
        (ROOT / directory).mkdir(exist_ok=True)
    baseline = metrics()
    rows = []
    for label, flow, capacity in [('Baseline', 1, 1), ('Half hepatic blood flow', .5, 1),
                                  ('Half intrinsic clearance', 1, .5)]:
        cl, fh, iv, oral = metrics(flow, capacity)
        rows.append(dict(condition=label, hepatic_blood_CL_L_h=float(cl),
                         hepatic_availability=float(fh), IV_AUC_ratio=float(iv/baseline[2]),
                         oral_AUC_ratio=float(oral/baseline[3])))
    report = dict(inputs=dict(Q0_L_h=Q0, BP=BP, fu_plasma=FU_PLASMA,
                             CL_plasma_L_h=CL_PLASMA, inferred_CLint_L_h=X0/FU_BLOOD), rows=rows)
    (ROOT / 'results' / 'summary.json').write_text(json.dumps(report, indent=2), encoding='utf-8')
    fractions = np.linspace(.25, 1.5, 201)
    fig, axes = plt.subplots(1, 2, figsize=(8, 4.3), sharey=True, layout='constrained')
    for ax, flow, capacity, label in zip(axes, [fractions, 1], [1, fractions],
                                       ['Hepatic blood flow / baseline', 'Intrinsic clearance / baseline']):
        result = metrics(flow, capacity)
        ax.plot(fractions, result[2]/baseline[2], color='#0072B2', lw=2, label='IV')
        ax.plot(fractions, result[3]/baseline[3], color='#D55E00', lw=2, ls='--', label='Oral')
        ax.axhline(1, color='#777777', lw=.6)
        ax.set(xlabel=label, xlim=(.25, 1.5), ylim=(0, 4.5))
        ax.spines[['top', 'right']].set_visible(False)
        ax.grid(axis='y', color='#dddddd', lw=.6)
    axes[0].set_ylabel('Plasma AUC / baseline AUC (same route)')
    axes[0].legend(frameon=False, loc='upper right')
    fig.suptitle('First pass changes the answer: IV versus oral', fontsize=13)
    fig.text(.5, .88, 'Isolated liver; linear elimination; unchanged binding and absorption',
             ha='center', fontsize=9)
    fig.get_layout_engine().set(rect=(0, 0, 1, .84))
    fig.savefig(ROOT/'figures'/'first-pass.png', dpi=180)
    print(json.dumps(report, indent=2))


if __name__ == '__main__':
    main()

検算では、肝臓と循環血液の二つの区画を別に組み立て、静注は血液側、経口に相当する入力は肝臓側へ入れました。物質収支から得たAUCが上の式と一致することを確認しています。これは実装の検算であり、臨床予測の妥当性確認ではありません。

解析を読むときの確認点

薬物相互作用や肝機能変化によるAUCの違いは、投与経路、変化した要因、モデルの仮定を分けると整理できます。

静注か経口か。 経口なら、消失と初回通過の両方を見る。
何が変化したか。 血流、代謝能力、蛋白結合を一つの「CL低下」でまとめない。
どの仮定で計算したか。 腸管代謝や腎排泄を含むか、血液と血漿の単位が揃っているかを確認する。

実際には、腎排泄、腸管代謝、吸収、代謝の飽和、血流の迂回、蛋白結合なども変わり得ます。文献［1］の全身PBPKは複数の生理学的変化を扱いますが、この記事はその一部を切り出した計算です。肝硬変や特定の併用薬の効果、患者の用量変更は予測していません。

経口AUCの変化を読むときは、CLだけでなく「どれだけ全身へ届くか」も見る。 これが今回の計算で確かめたかった点です。

参考文献

Kalam MN, et al. Development and Evaluation of a Physiologically Based Pharmacokinetic Drug-Disease Model of Propranolol for Suggesting Model Informed Dosing in Liver Cirrhosis Patients. Drug Design, Development and Therapy. 2021;15:1195–1211. doi:10.2147/DDDT.S297981
Wilkinson GR, Shand DG. Commentary: a physiological approach to hepatic drug clearance. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1975;18:377–390. doi:10.1002/cpt1975184377