PySBのexamplesを確認してみる(第1回 bax_pore.py & run_bax_pore.py)

概要

PySBとはSystemBiologyを扱うためのPythonライブラリである。

document: https://pysb.readthedocs.io/en/stable/index.html
repository: https://github.com/pysb/pysb

今回、そのexamplesの一部の内容を確認したので、
自分のために簡易的にまとめておく。

（次回はPySBのexamplesを確認してみる(第2回 bax_pore_sequential.py & run_bax_pore_sequential.py)。）

環境

$ python --version
Python 3.10.0
$ pip freeze | grep pysb
pysb==1.13.2

(なお、インストールはpip install pysbで大まかになんとかなる)

内容

コード内容（bax_pore.py）

コード内容（bax_pore.py）

bax_pore.py

"""A version of BAX pore assembly where the subunits dimerize and then
tetramerize instead of assembling sequentially (contrast with
bax_pore_sequential.py). Inhibition of pore formation by Mcl-1 is also
implemented.
"""

from __future__ import print_function
from pysb import *

Model()

# Each BAX-BAX bond must always involve a t1 site on one monomer and a
# t2 site on the other.
Monomer('BAX', ['t1', 't2', 'inh'])
Annotation(BAX, 'http://identifiers.org/uniprot/Q07812')
Monomer('MCL1', ['b'])
Annotation(MCL1, 'http://identifiers.org/uniprot/Q07820')

# Two lone monomers form a dimer.
Parameter('kdimf', 1e-6)
Parameter('kdimr', 1e-7)
Rule('bax_dim',
     BAX(t1=None, t2=None) + BAX(t1=None, t2=None) |
     BAX(t1=1, t2=None) % BAX(t1=None, t2=1),
     kdimf, kdimr)

# Two lone dimers form a tetramer, with a higher rate than the dimerization.
Parameter('ktetf', 1e-3)
Parameter('ktetr', 1e-4)
Rule('bax_tet',
     BAX(t1=1, t2=None) % BAX(t1=None, t2=1) + BAX(t1=2, t2=None) % BAX(t1=None, t2=2) |
     BAX(t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2),
     ktetf, ktetr)

# An inhibitory protein can bind to a BAX subunit at any time.
Parameter('kbaxmcl1f', 1e-5)
Parameter('kbaxmcl1r', 1e-6)
Rule('bax_inh_mcl1',
     BAX(inh=None) + MCL1(b=None) |
     BAX(inh=1)    % MCL1(b=1),
     kbaxmcl1f, kbaxmcl1r)

# Initial conditions
Parameter('BAX_0', 8e4)
Initial(BAX(t1=None, t2=None, inh=None), BAX_0)
Parameter('MCL1_0', 2e4)
Initial(MCL1(b=None), MCL1_0)
for p in BAX_0, MCL1_0:
    Annotation(p, 'http://identifiers.org/doi/10.1371/journal.pcbi.1002482',
               'isDescribedBy')

# We must fully specify all four BAX-BAX bonds, otherwise the pattern
# is too loose, match a given species multiple times (beyond the
# factor of four expected due to the rotational symmetry of the
# tetramer), resulting in erroneously high values.
Observable('BAX4', BAX(t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2))
# Same all-bonds requirement here.  However since the BAX tetramer is
# considered inhibited when even one subunit has an inhibitor bound,
# we only need to explicitly write inh=ANY on one of the monomer
# patterns.
Observable('BAX4_inh', BAX(inh=ANY, t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2))


if __name__ == '__main__':
    print(__doc__, "\n", model)
    print("""
NOTE: This model code is designed to be imported and programatically
manipulated, not executed directly. The above output is merely a
diagnostic aid. Please see run_bax_pore.py for example usage.""")

コード内容（run_bax_pore.py）

コード内容（run_bax_pore.py）

run_bax_pore.py

"""Simulate the bax_pore model and plot the results."""

from __future__ import print_function
import matplotlib.pyplot as plt
from numpy import linspace
from pysb.simulator import ScipyOdeSimulator

from bax_pore import model


t = linspace(0, 100)
print("Simulating...")
x = ScipyOdeSimulator(model).run(tspan=t).all

plt.plot(t, x['BAX4'])
plt.plot(t, x['BAX4_inh'])
plt.legend(['BAX4', 'BAX4_inh'], loc='upper left')
plt.show()

コード構成

bax_pore.pyでモデルを定義し、
run_bax_pore.pyでそのモデルをimportし、シミュレート・出力する。

生物学的解説(BAX, MCL1, Bax poreとは)

出典：Wikipedia: BAX(タンパク質)、MCL1、Bax Pore関連

• BAX
  • アポトーシスの調節因子（促進）。タンパク質。
  • 普段は細胞質に存在するが、アポトーシスシグナル伝達に伴って、ミトコンドリア膜などに移動。
  • ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネルと相互作用し、膜に孔を形成する。（つまり死ぬ）
  • Bcl-2-associated X protein (Bcl-2結合Xタンパク質)
  • 今回のモデルでは、単体、二量体、四量体を形成する。
• MCL1
  • アポトーシスの抑制因子。タンパク質。
  • Induced myeloid leukemia cell differentiation protein
  • 今回のモデルでは、Baxに結合することで、穴の形成を阻害する。
• BAX pore
  • poreは孔
  • 参考画像はこちら(https://www.nature.com/articles/s41598-017-02825-7/figures/1)

コード解説

単量体の定義(BAX, MCL1)

bax_pore.py(抜粋)

from pysb import *

Model()

# Each BAX-BAX bond must always involve a t1 site on one monomer and a
# t2 site on the other.
Monomer('BAX', ['t1', 't2', 'inh'])
Annotation(BAX, 'http://identifiers.org/uniprot/Q07812')
Monomer('MCL1', ['b'])
Annotation(MCL1, 'http://identifiers.org/uniprot/Q07820')

from pysb import *, Model()はお約束。
MonomerのBAXは3つの部位('t1', 't2', 'inh')を持つ。
MonomerのMCL1は1つの部位('b')を持つ。
Annotation()でアノテーションを入れられる。

二量体形成(単量体＋単量体＝二量体)

bax_pore.py(抜粋)

# Two lone monomers form a dimer.
Parameter('kdimf', 1e-6)
Parameter('kdimr', 1e-7)
Rule('bax_dim',
     BAX(t1=None, t2=None) + BAX(t1=None, t2=None) |
     BAX(t1=1, t2=None) % BAX(t1=None, t2=1),
     kdimf, kdimr)

片方の't1'と片方の't2'が結合する。
kdimf, kdimrのkは確かドイツ語由来だった気がする。dimはdimer(二量体)から、
f, rはおそらくforward, backwardから。

四量体形成(二量体＋二量体＝四量体)

bax_pore.py(抜粋)

# Two lone dimers form a tetramer, with a higher rate than the dimerization.
Parameter('ktetf', 1e-3)
Parameter('ktetr', 1e-4)
Rule('bax_tet',
     BAX(t1=1, t2=None) % BAX(t1=None, t2=1) + BAX(t1=2, t2=None) % BAX(t1=None, t2=2) |
     BAX(t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2),
     ktetf, ktetr)

空いていた't1','t2'も結合に繋がり塞がることになる。
四量体は英語ではtetramer。
なお、二量体形成反応より大分早い反応となっている。

抑制蛋白質の結合(BAX + MCL1 = BAX・MCL1)

bax_pore.py(抜粋)

# An inhibitory protein can bind to a BAX subunit at any time.
Parameter('kbaxmcl1f', 1e-5)
Parameter('kbaxmcl1r', 1e-6)
Rule('bax_inh_mcl1',
     BAX(inh=None) + MCL1(b=None) |
     BAX(inh=1)    % MCL1(b=1),
     kbaxmcl1f, kbaxmcl1r)

抑制蛋白MCL1は、BAXの'inh'にいつでも結合できる。

初期条件の指定

bax_pore.py(抜粋)

# Initial conditions
Parameter('BAX_0', 8e4)
Initial(BAX(t1=None, t2=None, inh=None), BAX_0)
Parameter('MCL1_0', 2e4)
Initial(MCL1(b=None), MCL1_0)
for p in BAX_0, MCL1_0:
    Annotation(p, 'http://identifiers.org/doi/10.1371/journal.pcbi.1002482',
               'isDescribedBy')

初期条件BAX_0とMCL1_0を定義し登録している。Annotationもつけている。

観察対象の指定

bax_pore.py(抜粋)

Observable('BAX4', BAX(t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2))
Observable('BAX4_inh', BAX(inh=ANY, t1=1, t2=3) % BAX(t1=4, t2=1) % BAX(t1=2, t2=4) % BAX(t1=3, t2=2))

観察対象を指定する。

• BAX4：四量体
• BAX4_inh：4つのうち一つでも'inh'にMCL1が結合している四量体

inh=ANYは、相手が誰でも結合はしている状態を示す。(cf. pysb.core.ANY)

モデルの読み込み

run_bax_pore.py(抜粋)

import matplotlib.pyplot as plt
from numpy import linspace
from pysb.simulator import ScipyOdeSimulator

from bax_pore import model

from bax_pore import modelで、
bax_pore.pyでの定義が自動的に格納されたmodelをimportできる。

シミュレート

run_bax_pore.py(抜粋)

t = linspace(0, 100)
print("Simulating...")
x = ScipyOdeSimulator(model).run(tspan=t).all

ScipyOdeSimulator(model).run(tspan=t)でシミュレート。

結果の描画

run_bax_pore.py(抜粋)

plt.plot(t, x['BAX4'])
plt.plot(t, x['BAX4_inh'])
plt.legend(['BAX4', 'BAX4_inh'], loc='upper left')
plt.show()

出力

四量体形成が速いので四量体が蓄積される。
阻害部位への結合は、四量体形成を阻害するものではなく、BAXの状態に関係なく作用するので、大体一定の割合を占める。（ネガティブフィードバックはないという程度の意味）

感想

書き写しながらまとめることで、目があまり滑らなくてよかった。
訳語や解説等は調整が必要かとは思うが、気が向いたら書き直そうと思う。
Annotation(), pysb.core.ANYが今回初めて知ったものだった。

出典等

文中参照